Mutacje HIF2A w Paraganglioma z czerwienica

Identyfikacja i lokalizacja amunicji HIF2 i jej konsekwencje w ekspresji genów. Panel A pokazuje sekwencjonowanie DNA nukleotydów 1586 do 1596 w eksonie 12 HIF2A. Mutację heterozygotyczną c.1591C ? T (p.Pro531Ser) zidentyfikowano w DNA nowotworu pacjenta, ale nie w DNA linii zarodkowej uzyskanej z krwi obwodowej (nie pokazano). Panel B pokazuje strukturę białka HIF-2? z liniową helisą-pętlą-helisą (bHLH) i domenami Perun-ARNT-pojedynczego umysłu (PAS), a następnie domeną degradacji tlenu (ODD) i N-końca i C-końcowe domeny aktywacyjne (NAD i CAD). Dystrybucja białka HIF-2? jest zależna od hydroksylacji docelowych reszt P405 i P531 przez hydroksylazy proliny (PHD). Hydroksylacja reszty N847 przez czynnik hamujący HIF (FIH) blokuje aktywność HIF-2?. Mutacja HIF2A wpływa na resztę P531 (czerwony) w ODD. Panel C pokazuje dane matrycowego RNA informacyjnego (mRNA) z 78 sporadycznych pheochromocytomas, paragangliomas lub nowotworów zawierających mutacje N F1, RET, MAX lub TMEM127 z linii zarodkowej lub somatycznej (C2A); 23 nowotwory niosące mutacje genów SDHx z linii germinalnej; 37 nowotworów z mutacjami VLL linii zarodkowej lub somatycznych; guza chromochłonnego pacjenta z mutacją HIF2A; i normalny rdzeń nadnerczy od dwóch osób. Poziomy mRNA są pokazane dla HIF-2? i jego docelowych genów: czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), endotelina-1 (EDN1), podklasa 4 oksydazy cytochromu c (COX-4I2), oksydaza lysylopodobna 2 (LOXL2) i transporter glukozy 3 (GLUT-3). Względne indywidualne dane dotyczące ekspresji mRNA (dla C2A, SDHx, VHL i guza pacjenta) są porównywane z ekspresją mRNA w dwóch próbkach tkanki nadnerczy. Paski I wskazują błędy standardowe.
Zhuang i in. (Wydanie 6 września) zgłosił mutacje somatyczne HIF2A u dwóch pacjentów z przyzwojem. W niedawnej analizie transkryptomu dużej liczby guzów chromochłonnych i przyzwojaków zidentyfikowaliśmy 16 sporadycznych guzów o sygnaturze tr anskrypcji podobnej do tej dla guzów zmutowanych w VHL.2. W 11 guzach stwierdzono somatyczną inaktywację VHL; wada genetyczna pozostałych 5 guzów pozostała niewyjaśniona. Sekwencjonowaliśmy HIF2A w tych nowotworach i zidentyfikowaliśmy mutację heterozygotyczną c.1591C ? T w pheochromocytoma wyciętym od 24-letniej kobiety. Ta mutacja niewątpliwie sprzyjała stabilizacji HIF-2?, ponieważ wpłynęła na resztę docelową hydroksylazy prolilowej, Pro531.3 Oceniliśmy dane o ekspresji genów z kilku docelowych genów HIF-2? w tym guzie i porównaliśmy je z danymi z przyzwojaków z klastrów 1A (SDHx- pokrewnych), 1B (spokrewniony z VHL) i 2A (spokrewniony z MAX, związany z RET, związany z NF1 lub TMEM127) (Figura 1) .2,4 Stwierdziliśmy, że zakłócenie hydroksylacji prolilowej HIF-2? zwiększona ekspresja genów indukowalnych przez hipoksję. Jednak efekt ten był łagodny w porównaniu z działaniem guzów związanych z SDHx lub nowotworów związanych z VHL, obserwac ji nie zgłoszonej przez Zhuang i wsp., Którzy porównali ekspresję genów związanych z HIF-2? z ekspresją w normalnej tkance nadnerczy. Mutacje SIF w funkcji HIF2A mogą w rzeczywistości prowadzić do paragangliom, ale niekoniecznie powodują silny stan pseudohipoksyczności obserwowany w guzach związanych z SDHx lub guzach związanych z VHL.
Judith Favier, Ph.D.
INSERM Unit 970, Paryż, Francja
Judith. fr
Alexandre Buffet, MD
Hôpital Européen Georges Pompidou, Paryż, Francja
Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, MD, Ph.D.
Université Paris Descartes, Paryż, Francja
Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
4 Referencje1. Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, i in. Somatyczne mutacje wzmocnienia funkcji HIF2A w zwłóknieniu z czerwienicą. N Engl J Med 2012; 367: 922-930
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Burnichon N, Vescovo L, Amar L i in. Integracyjna analiza genomu ujawnia mutacje somatyczne w pheochromocytoma i paraganglioma. Hum Mol Genet 2011; 20: 3974-3985
Crossref Web of Science
3. Chan DA, Sutphin PD, Denko NC, Giaccia AJ. Rola hydroksylacji prolilowej w stabilizowanym onkogennie czynniku indukowalnym niedotlenienie-1alfa. J Biol Chem 2002; 277: 40112-40117
Crossref Web of Science
4. Burnichon N, Buffet A, Parfait B, i in. Inaktywacja somatycznych NF1 jest częstym zjawiskiem w sporadycznym guz chromochłonny. Hum Mol Genet 2012 20 września (Epub przed drukiem).

Odpowiedź
Autor odpowiada: Favier i in. wykryli mutacje somatyczne HIF2A, które mogą prowadzić do patogenezy guza chromochłonnego u pacjentki. Ich analiza, oparta na badaniach transkrypcji, pokazuje również, że taka mutacja prowadzi do pseudohipoksji, chociaż słabsza niż ta występująca w guzach powiązanych z SDHx i związanych z VHL. To interesujące odkrycie dodatkowo potwierdza, że rozerwanie domeny hydroksylacji HIF-2? odgrywa istotną rolę w fenotypie HIF-2? związanym ze wzrostem funkcji i prowadzi do tworzenia nowotworu. Jednakże badania tran [hasła pokrewne: stomatologia, lekarz dermatologdermatolog warszawa, leczenie dzieci ]

[więcej w: lekarz chorób wewnętrznych, laserowe usuwanie blizn warszawa, zarobki ratownika medycznego ]