Trombocytopenia wywołana heparyną związana z fondaparynuksem

Trombocytopenia wywołana heparyną jest przejściową chorobą, w której trombocytopenia pojawia się około tygodnia po ekspozycji na heparynę.1 Często występuje również zakrzepica tętnicza lub żylna, w tym martwica nadnercza z powodu zakrzepicy żył nadnerczy. Trombocytopenia wywołana heparyną jest wywołana przez przeciwciała aktywujące płytki krwi przeciw kompleksom czynnika płytkowego 4 (PF4) -heparyny. Jego częstotliwość zmniejsza się o czynnik około 10 z heparyną drobnocząsteczkową w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną. Uważa się, że ryzyko trombocytopenii wywołanej przez heparynę jest nawet niższe – być może pomijalne – u fondaparynuksu (Arixtra), 2 to inhibitor czynnika Xa wzorowany na sekwencji krytycznej pentasacharydu heparyny. Zgodnie z naszą wiedzą nie ustalono związku przyczynowego między leczeniem fondaparynuksem a występowaniem trombocytopenii wywołanej przez heparynę.
Rycina 1. Ryc. 1. Przebieg kliniczny pacjenta z trombocytopenią związaną z fondaparyninem, obustronnym zawałem nadnerczy i zakrzepicą żył głębokich. Profilaktyczną dawkę fondaparynuksu podawano podskórnie raz dziennie do 7 dnia w dawce 2,5 mg raz na dobę. Argatroban podawano od dnia 10 do dnia 23 w dawce 2,0 do 7,0 .g na kilogram na minutę. Ta dawka terapeutyczna została dostosowana do czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny. Warfarynę podawano raz dziennie, począwszy od 16 dnia. Wyniki testów laboratoryjnych, które były również zgodne z obecnością rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (znaną cechą małopłytkowości indukowanej przez heparynę), obejmowały nieznacznie podwyższony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (1,3; normalny zakres, 0,9 do 1,2), zwiększone poziomy D-dimerów fibryny (38000 ng na mililitr, wartość normalna, <500 ng na mililitr) i krążące jądrzaste krwinki czerwone.
Opowiadamy o 48-letniej kobiecie, która przeszła obustronną wymianę stawu kolanowego bez widocznej okołooperacyjnej lub pooperacyjnej ekspozycji na heparynę. (Dokładne przeszukanie dokumentacji szpitalnej wykazało brak zastosowania cewników dotętniczych lub żył centralnych i wykazało, że urządzenie do oszczędzania komórek zostało przepłukane solą fizjologiczną, a nie heparyną.) Zapoczątkowano profilaktykę zakrzepicy za pomocą fondaparynuksu (2,5 mg podskórnie raz na dobę). pooperacyjny dzień (ryc. 1). W dniu 7 zgłosiła ból brzucha i bocznego, który został stwierdzony z powodu obustronnego zawału nadnerczy. Liczba płytek krwi wynosiła 39 000 na milimetr sześcienny. Ultrasonografia ujawniła bezobjawową zakrzepicę żył głębokich. Argatroban i warfaryna zostały podane z całkowitym wyleczeniem, z wyjątkiem niewydolności kory nadnerczy wymagającej długotrwałej terapii zastępczej hormonami nadnerczy.
Test uwalniania serotoniny w płytkach z surowicy pacjenta był silnie dodatni w przypadku przeciwciał przeciw trombocytopenii wywołanych przez heparynę (uwalnianie 90% bez dodanego leku, uwalnianie w 96% przy 0,2 U heparyny na mililitr [wartość normalna, <20%], zredukowane do 0 % uwolnienia przy 100 U heparyny na mililitr). Test immunologiczny enzymu anty-PF4-polianion również był dodatni, przy 1,871 jednostkach (wartość normalna, <0,40).
Fondaparynuks jest czasami związany z aktywującymi płytkę przeciwciałami anty-PF4-heparyna, które są nieodróżnialne od tych związanych z małopłytkowością wywołaną przez heparynę, 2 ale zespół trombocytopenii indukowany przez heparynę nie rozwija się w tych przypadkach Niepowodzenie tych przeciwciał w wywoływaniu trombocytopenii wywołanej przez heparynę przypisuje się niezdolności fondaparynuksu do reagowania z PF4 w sposób, który ujawnia miejsca wiązania przeciwciał2.
U naszego pacjenta silna indukowana surowicą aktywacja płytek krwi przy braku heparyny – cecha serologiczna małopłytkowości indukowanej heparyną o opóźnionym początku3 – była wyraźnym odkryciem. Nasze obserwacje sugerują, że w rzadkich przypadkach fondaparynuks może powodować zaburzenie przypominające trombocytopenię wywołaną przez heparynę, być może poprzez mechanizmy podobne do mechanizmów obserwowanych w małopłytkowości o indukowanej heparyną o opóźnionym początku. W tym stanie przeciwciała wywołane przez heparynę powodują trombocytopenię i zakrzepicę nawet po przerwaniu leczenia heparyną, 3,4 być może dlatego, że przeciwciała rozpoznają PF4 związany z endogennym siarczanem chondroityny związanym z płytkami.5
Theodore E. Warkentin, MD
McMaster University, Hamilton, ON L8N3Z5, Kanada
[email protected] ca
Brian T. Maurer, MD
Orthopedic Institute of Illinois, Peoria, IL 61605
Richard H. Aster, MD
Blood Center of Wisconsin, Milwaukee, WI 53233
Dr Warkentin otrzymuje od GlaxoSmithKline opłaty za konsultacje i prelegentów oraz granty badawcze, opłaty za głośniki od Sanofi-Aventis i Oryx Pharmaceuticals, opłaty konsultingowe od GTI oraz opłaty za konsultacje i głośniki od Organon. Dr Aster zgłasza otrzymywanie tantiem z GTI. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Warkentin TE. Pomyśl o HIT. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2006: 404-14.
Google Scholar
2. Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, i in. Przeciwciała przeciwko płytce krwi czynnik 4 / heparyna u pacjentów chirurgii ortopedycznej otrzymujących profilaktykę przeciwzakrzepową z użyciem fondaparynuksu lub enoksaparyny. Blood 2005; 106: 3791-3796
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Warkentin TE, Bernstein RA. Opuchnięta małopłytkowość wywołana heparyną i zakrzepica mózgowa po jednorazowym podaniu niefrakcjonowanej heparyny. N Engl J Med 2003; 348: 1067-1069
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Ryż L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Opuchnięta trombocytopenia wywołana heparyną. Ann Intern Med 2002; 136: 210-215
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Rauova L, Zhai L, Kowalska MA, Arepally GM, Cines DB, Poncz M. Rola kompleksów antygenowych PF4 powierzchni płytek krwi w patogenezie trombocytopenii wywołanej heparyną: implikacje diagnostyczne i terapeutyczne. Blood 2006; 107: 2346-2353
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Powyższy list został skierowany do GlaxoSmithKline, producenta fondaparynuksu, który oferuje następującą odpowiedź:
Do redakcji: Warkentin i jego współpracownicy opisują 48-letnią kobietę, u której po obustronnej wymianie stawu kolanowego wystąpił zespół przypominający trombocytopenię wywołaną przez heparynę, gdy otrzymywała fondaparynuks (Arixtra), selektywny inhibitor czynnika Xa. Ten opis przypadku podkreśla złożoną patofizjologię tego poważnego zespołu klinicznego. Warkentin i współpracownicy wysuwają interesującą hipotezę dotyczącą potencjalnego mechanizmu trombocytopenii wywołanej przez heparynę w połączeniu z fondaparynuksem.
Od kiedy został po raz pierwszy zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w grudniu 2001 r
[patrz też: badania przed ciążą pakiet, laserowe usuwanie blizn warszawa, sonomed szczecin cennik ]