Wpływ rozyglitazonu na ryzyko zawału mięśnia sercowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ad 6

Według byłego urzędnika FDA, złożono ponad 50 wniosków o śledztwo w sprawie nowych leków dla nowych receptorów PPAR, ale żadne dodatkowe leki nie zostały pomyślnie wprowadzone na rynek w ciągu ponad 6 lat. 29 W niektórych przypadkach leki te zawiodły z powodu dowodów bezpośrednich toksyczność mięśnia sercowego w badaniach na zwierzętach29, ale niewiele danych dotyczących toksyczności jest dostępnych w domenie publicznej ze względu na powszechną praktykę branżową polegającą na niepublikowaniu wyników bezpieczeństwa dotyczących produktów, które się nie powiodły. Agoniści PPAR, tacy jak rozyglitazon, mają bardzo złożone działanie biologiczne, wynikające z aktywacji lub supresji dziesiątek genów30. Wzory aktywacji lub supresji genu różnią się zasadniczo pomiędzy różnymi agonistami PPAR, nawet w blisko spokrewnionych związkach. Biologiczne efekty docelowych białek dla większości genów pod wpływem agonistów PPAR pozostają w dużej mierze nieznane. Odpowiednio, wiele różnych i pozornie niepowiązanych efektów toksycznych pojawiło się podczas rozwoju innych czynników PPAR. 29 Niektóre leki wywołują wielogatunkowe nowotwory układu wielonarządowego; inne spowodowały rabdomiolizę lub nefrotoksyczność. 29 Wycofano z rynku rynkowe rzadkie, ale czasami śmiertelne działanie toksyczne na wątrobę. W związku z tym należy założyć, że możliwe są różne nieoczekiwane efekty toksyczne, gdy agoniści PPAR są podawani pacjentom.
Należy również rozważyć, czy obserwowane ryzyko rozyglitazonu stanowi efekt klasy tiazolidynodionów. Pioglitazon jest substancją pokrewną, szeroko stosowaną również w leczeniu cukrzycy typu 2. Jednak w przeciwieństwie do rozyglitazonu, pioglitazon był badany w prospektywnej, randomizowanej próbie wyników sercowo-naczyniowych, zwanej prospektywnym testem klinicznym pioglitazonu w zdarzeniach makroangiopatycznych (PROACTIVE) .31 Pierwotny punkt końcowy, szeroki związek obejmujący zdarzenia naczyń wieńcowych i obwodowych, wykazał trend w kierunku korzyści z pioglitazonu (współczynnik ryzyka, 0,90, P = 0,095). Wtórny punkt końcowy składający się z zawału mięśnia sercowego, udaru i śmierci z dowolnej przyczyny wykazał znaczący wpływ faworyzujący pioglitazon (współczynnik ryzyka 0,84; P = 0,027). Warto zauważyć, że pioglitazon wydaje się mieć bardziej korzystne działanie na lipidy, w szczególności trójglicerydy, niż rozyglitazon.32
Te pojawiające się wnioski nasuwają ważne pytanie dotyczące stosowności obecnych ścieżek regulacyjnych do opracowywania leków do leczenia cukrzycy. FDA rozważa trwałe obniżenie poziomu glukozy we krwi z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa odpowiednim do zatwierdzenia leków przeciwcukrzycowych. Jednak ostateczną wartością leczenia przeciwcukrzycowego jest zmniejszenie powikłań cukrzycy, a nie poprawa laboratoryjnej miary kontroli glikemii. Chociaż wykazano, że obniżenie poziomu glukozy we krwi w sposób wiarygodny zmniejsza powikłania mikronaczyniowe cukrzycy, wpływ na powikłania makronaczyniowe okazał się nieprzewidywalny33. Po niepowodzeniu muraglitazaru i widocznym nasileniu się niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych z rozyglitazonem, stosowanie glukozy we krwi pomiary jako zastępczy punkt końcowy w zatwierdzeniu przez organy regulacyjne muszą zostać dokładnie sprawdzone ponownie.
Nasze badanie ma ważne ograniczenia
[hasła pokrewne: lekarz chorób wewnętrznych, twaróg półtłusty kalorie, sonomed szczecin ]